原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺中占第2位。
原发性肝癌的临床病象极不典型，其症状一般多不明显，特别是在病程早期。通常5cm以下小肝癌约70%左右无症状，无症状的亚临床肝癌亦70%左右为小肝癌。症状一旦出现，说明肿瘤已经较大，其病势的进展则一般多很迅速，通常在数周内即呈现恶病质，往往在几个月至1年内即衰竭死亡。
肝癌的治疗方法:手术切除，介入治疗，放射治疗；
质子治癌系统对于肝癌治疗突破了传统放疗，因放射源不同，物理特性，治疗特性别与传统的x射线和伽马射线，利用质子束进行肝癌治疗具有：配合四维派特等先进的影像诊断系统，精确的定位，以极高速度进入人体，并在计算机控治疗控制之下，在到达癌变部位后迅速减速，并停止，然后释放足量的博拉格峰，破坏肝癌DNA，彻底杀灭癌细胞，质子治癌系统的精确度是极高的，并且只有在到达预定的癌变部位才会释放博拉格峰，因此对于照射正面组织损伤很小，对于侧面和癌变部位后面没有任何损伤，在治疗肝癌的同时有效的保护了重要器官不受损伤。正所谓质子具有的独特医学物理特性，定点、定向、适形、准确地击中肿瘤，消灭病变组织，在治疗肝癌上具有；治愈率极高、副作用极小、精确度极高、穿透性能强、剂量分布好、局部剂量高、旁散射少,半影小等优势；
质子治疗病例：
患者，女
年7月因查体发现肝脏占位3医院，行上腹部CT发现肝脏方叶区见类圆形稍低密度影，边界尚清，增强扫描病灶不均匀强化，病灶边界更清，大小约5.0*4.5cm，诊断为肝方叶区肝癌。
年7月行4D-PET检查，腹部肝右叶前段可见一类圆形异常放射性摄取增高灶，其内代谢欠均匀，最大SUV20，最大截面约4.9cm，相应CT层面示低密度灶。脾脏肿大9个肋单元。检查结论：肝Ca
行质子放射治疗，肝部病灶70Gy/28F；
质子治疗前检查图像：肝右叶前段见类圆形低密度影，呈不均匀强化，边界清楚
质子治疗剂量分布：剂量分布均匀，包绕肿瘤组织，对周围正常肝组织保护好
质子治疗剂量分布：剂量分布均匀，包绕肿瘤组织，对周围正常肝组织保护好
该病人质子治疗后肿瘤完全消失，九年后复查图像：肝右叶肿瘤消失
原发性肝癌，质子治疗后肿瘤完全消失，病人生存至今11年
与X线放疗(XRT)相比，质子治疗(PBT)对附近正常器官的照射剂量更小，这对于肝癌(livercancers)治疗特别有意义，因为平均肝脏照射剂量和低肝脏照射剂量都是放射性肝病(RILD)重要的预测指标。质子治疗已被证明可在肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)患者中实现优异的长期肿瘤控制效果且*性反应非常小。越来越多的数据支持质子治疗用于不可切除胆管癌或肝转移患者，特别是那些不适合XRT的肿瘤较大的患者。
手术治疗最有可能使肝癌患者获得长期疾病控制和治愈的疗效，但大多数患者由于晚期肿瘤负担和/或肝功能欠佳而不适合手术治疗。因此，对于大多数肝癌患者，建议非手术治疗。来自迈阿密癌症研究所和马里兰大学等机构的研究人员回顾了质子治疗原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的基本原理、临床研究结果等。本期与大家分享肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究。
质子治疗的基本原理
质子束可以将大部分剂量沉积在布拉格峰上，基本没有出射剂量；而X射束远端剂量呈指数衰减，靶区远端的大量正常组织会受到低至中等剂量的照射。
质子治疗(上)与X线放疗(下)的计划比较。与质子治疗计划相比，X线放疗计划会使较大体积的正常肝脏受到低剂量照射。(图片来自参考文献1)
多年来，人们已经充分认识到尽量减少未受累肝脏平均照射剂量的重要性，而最近才认识到肝脏低剂量照射的重要性。事实上，即使是受到10～15Gy照射的未受累肝脏体积增加也被证明是RILD发生的重要预测指标。对于HCC患者，质子治疗的基本原理是降低RILD的发生风险，尤其是那些肿瘤负担较大和/或肝功能较差的患者。质子治疗可以减少正常肝脏的照射剂量，也可以增加肿瘤的照射剂量，这可能有利于一些无法切除的肝内胆管癌或肝转移的患者。虽然与XRT相比，质子治疗可能使肠、胃、肺和心脏在内的危及器官免于照射，但这些差异对大多数肝癌患者可能并没有临床意义。
HCC质子治疗的临床研究
质子治疗在肝癌高发的日本已被广泛研究。大多数已发表的文献来自筑波大学(UniversityofTsukuba)，该大学于年开始用质子治疗HCC患者。～年，名HCC患者接受了不同的低分割质子治疗，中位照射剂量为72GyE/16f，治疗结果令人满意。尽管后来每周进行5个分次的治疗成为标准，但由于射束的限制，最初每周只进行3或4个分次治疗。肿瘤中位大小为3.8cm(1.5~14.5cm)，51.6%的患者有多个(最多3个)肿瘤，这些肿瘤涵盖在单个治疗区域中。5年局部控制率(LC)为86.9%，5cm的肿瘤与5cm的肿瘤间无显著差异。5年总生存率(OS)为23.5%，只有50.6%的患者患有CP-A型肝硬化，没有3级或更高的*性反应发生。
筑波大学虽然最初使用了多种治疗方案，但多年来一直根据肿瘤的位置选择3种质子治疗方案，外周肿瘤：66GyE/10f；肿瘤距肝门≤2cm：72.6GyE/22f；肿瘤距胃肠道(GI)≤2cm：77GyE/35f。～年的研究，纳入例患者使用上述治疗方案，5年LC为81%，不同分割治疗计划间没有差异。与之前提到的研究相比，患有CP-A型肝硬化的患者比例更大(76%)，这可能导致了更高的5年OS(48%)。尽管治疗的肿瘤位置接近放射敏感的正常器官，如肠，但鲜有3级*性反应发生，证明对靶区每分次较低剂量照射的可能性。
筑波大学最近报道了肝癌患者(之前未接受过治疗)接受质子治疗后的长期随访结果(中位随访55个月)，根据肿瘤位置给予患者不同的质子治疗计划。中位肿瘤大小为3.9cm(1～13.5cm)，约25%的患者有多个肿瘤。0/A、B、C期患者的5年LC分别为94%、87%、75%。5年OS分别为69%、66%和25%。有趣的是，0/A期患者接受PBT治疗的结果与部分肝切除或经皮消融治疗的结果相似。
81岁女性，晚期HCC的CT图像，IVC中可见大量肿瘤血栓。PBT前(a)、PBT期间(b)、PBT完成后2个月(c)的CT图像。PBT后，肿瘤和肿瘤血栓均显著消退(箭头)。等高线：红线，等剂量为90％；蓝线，等剂量为10％。HCC，肝细胞癌；IVC，下腔静脉；PBT，质子治疗。(图片来自参考文献2)
除了筑波大学，日本、韩国和美国的其他机构的研究也显示肝癌质子治疗后可获得良好的长期结果。在大多数研究中，包括约4～7cm的肿瘤，5年LC约为80～95％，5年OS为20％～70％。在这些研究中，大多数患者患有CP-A型肝硬化(约70~90％)。
年，日本千叶县研究人员的报告指出，患者接受中位剂量为76GyE/20f的质子治疗后，30例患者中有80％达到了放射学完全缓解，2年LC为96％。兵库县离子医学中心对例接受8种质子治疗方案(52.8~84GyE/4~38f)的患者进行的回顾性分析显示，5年LC为90％，5年OS为38％。
年，美国LomaLinda大学的研究人员发表了一项2期临床试验结果，研究共纳入76例患者，肿瘤平均大小为5.5cm，质子治疗方案为63GyE/15f。18例患者(24％)进行了肝移植，大多数患者患有CP-B(47％)或CP-C(24％)型肝硬化。33％的患者达到病理学的完全缓解，39％的患者仅有微观残留病变。没有RILD的报道。
表：肝细胞癌(HCC)质子治疗的研究
美国一项多机构2期临床试验，研究了15分次质子治疗，其中包括HCC(53％)和IHC(47％)；肿瘤中位大小为5.7cm。周围肿瘤的照射剂量为67.50GyE；肿瘤距肝门≤2cm，照射剂量为58.05GyE。两年LC为95％，只有3.6％的患者在PBT后出现了较差的CP评分。
MD安德森癌症中心的研究人员最近报告了46例患者采用不同分割方案进行质子治疗的回顾性分析结果，包括照射剂量为58GyE/15f和67.5GyE/15f的治疗方案(56％)。他们指出，对于BED≥90GyE的患者，中位总生存期从15.8个月提高到49.9个月(P=0.)，表明存在剂量反应效应。多因素分析显示，较高的BED是生存的独立预测因素，且十分重要(P=0.)。
Kaplan-Meier估计总生存率。(图片来自参考文献3)
尽管质子治疗HCC的安全性和有效性数据已经得到证实，但在缺乏随机试验数据的情况下，尚未明确HCC患者治疗的最佳方案是质子治疗而不是SBRT。医院最近发表的回顾性数据显示，质子治疗可以通过降低治疗后肝失代偿的可能性来改善OS，甚至在CP-A肝硬化患者中也是如此。接受质子治疗的患者2年OS为59.1%，接受XRT的患者2年OS为28.6%。正在进行的NRGOncologyGI-随机试验有望为PBT优于XRT提供证据(NCT)。
如果HCC患者接受SBRT(立体定向放疗)后发生RILD的可能性较高，可能更适合质子治疗。有研究治疗了22例肿瘤中位大小为11cm(范围为10~14cm)的HCC患者，照射剂量为72.6GyE/22f(47.3–89.1GyE/10~35f)，2年LC达到87％，无3级或更高级别的*性反应发生。
一项纳入19例CP-C肝硬化患者的研究表明，中位照射剂量为72GyE/16f(50~84GyE/10~24f)，中位随访时间为17个月，患者CP评分或≥反应3级*性并没有发生恶化，而且74％的患者CP评分升高；患者LC为95％，两年OS为42％。
筑波大学的研究纳入21例中位年龄81岁(80~85岁)的患者，结果显示患者无3级或更高级别的*性反应发生，3年LC为％，3年OS为62％，老年患者也可以通过质子治疗获得出色的治疗效果；另外，质子治疗门静脉肿瘤血栓(PVTT)是可行和有效的。
12例肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓的患者接受质子治疗后的生存率。(图片来自参考文献4)
部分剂量学研究为哪些患者可能从质子治疗中获得最大的临床益处提供了指导。研究人员人基于不同肿瘤大小的相同照射剂量评估了RILD的正常组织并发症概率，并证明对于＞6.8cm的肿瘤，SBRT的RILD发生风险明显高于质子治疗。宾夕法尼亚大学的一项研究得出结论，质子治疗可能对位于肝脏中心或穹顶3cm的肿瘤或无论肿瘤位置5cm的肿瘤有利。尽管与SBRT相比，在许多情况下质子治疗可以减少肝脏的照射剂量，但仍有许多临床因素(例如基线肝功能)会影响RILD的发生。因此，最佳临床判断需要确定在其他临床因素的影响下，质子治疗是否能减少肝脏的照射剂量。
目前质子治癌系统在肝癌治疗中的应用文献来看，质子治癌系统治疗不仅效果好，而且根据美国对患者多年跟踪研究报道，还可以有效降低复发和转移，对于早中期患者预后尤佳，对于部分中晚期患者效果也是非常理想，可最大限度延长晚期患者生命。
由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。质子和重离子由于其Bragg峰特性，能够有效提高靶区剂量，对周围健康组织的伤害非常小，多项研究表明质子治疗肝癌获得了令人满意的总生存率，且局部控制率有所提高。
与X线放疗(XRT)相比，质子治疗(PBT)对附近正常器官的照射剂量更小，这对于肝癌(livercancers)治疗特别有意义，因为平均肝脏照射剂量和低肝脏照射剂量都是放射性肝病(RILD)重要的预测指标。质子治疗已被证明可在肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)患者中实现优异的长期肿瘤控制效果且*性反应非常小。越来越多的数据支持质子治疗用于不可切除胆管癌或肝转移患者，特别是那些不适合XRT的肿瘤较大的患者。
手术治疗为肝癌患者提供了长期疾病控制和治愈的最高可能性，但大多数患者由于晚期肿瘤负担和/或肝功能欠佳而不适合手术治疗。因此，对于大多数肝癌患者，建议非手术治疗。来自迈阿密癌症研究所和马里兰大学等机构的研究人员回顾了质子治疗原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的基本原理、临床研究结果等。
胆管癌的临床研究端午安康
尽管不可切除胆管癌患者的基础治疗是系统性治疗，但对于无远处转移的患者，外照射放疗(externalbeamradiationtherapy,EBRT)可能会大大改善患者长期临床结局。多项研究表明，即使对于较大的肿瘤，剂量递增的质子治疗亦可实现良好的局部控制率(LC)和总生存率(OS)，并无明显*性反应发生。
日本的回顾性研究表明质子治疗胆管癌的可行性。年，研究人员报告了28例晚期不可切除胆管癌患者质子治疗的临床结局，肿瘤中位大小为5.2cm(范围为2~17.5cm)。质子治疗的中位照射剂量为68.2GyE，(中位BED10=75.8Gy)。总体1年LC为67.7％，BEDGy的患者较BEDGy的患者1年LC有所改善(83.1％vs22.2％)。只有1例患者发生急性3级*性反应(胆管炎)，3例患者发生晚期3级*性反应(2例胆管炎，1例胆总管狭窄)。
局部控制率(LC)：BEDGy或70Gy。(图片来自参考文献2)
年的研究结果与上述类似，20例不可切除的肝内胆管癌(IHC)患者，质子治疗的中位照射剂量72.6GyE/22f(BED10=96.56Gy)。其中12例以根治性治疗为目的的患者1年、2年和3年的LC分别为80％、60％和60％，1年、2年和3年的OS分别为82％、61％和38％；无≥3级*性反应发生。
MD安德森癌症中心的研究也为胆管癌治疗的照射剂量增加提供了证据。一项回顾性剂量反应分析，纳入79例接受质子治疗或光子放疗的不可切除的IHC患者。肿瘤中位大小为7.9cm(2.2~17cm)，中位随访时间为33个月(11~93个月)。照射剂量为35~Gy(中位照射剂量58.05Gy)/3~30f。照射剂量是影响LC和OS唯一且最重要的预后因素。BED80.5Gy的患者3年LC(78％vs45％;P=0.04)和3年OS(73％vs38％;P=0.)有所改善。无明显治疗相关*性反应发生。
照射剂量对局部控制率(LC)和总生存率(OS)的影响。根据生物等效剂量(biologicequivalentdose,BED)＜80.5Gy、80.5Gy、＞80.5Gy，使用Kaplan-Meier估计LC(A)和OS(B)，说明了较高剂量的优越性。作为连续变量分析的BED对LC(C)和OS(D)也有剂量效应。(图片来自参考文献3)
前瞻性研究也支持使用消融剂量。年，医院等机构的研究人员于《JournalofClinicalOncology》杂志发表了一项2期临床试验结果，研究针对无法切除的IHC(n=37)，HCC(n=44)或混合IHC/HCC(n=2)的患者进行剂量递增的超分割质子治疗。肿瘤为单个或多个(最多3个)结节。IHC患者肿瘤中位大小为6cm(2.2~10.9cm)。周围型肿瘤(距肝门2cm)的照射剂量为67.5GyE；中央型肿瘤的照射剂量为58.05GyE，均采取15次分割治疗。IHC队列的中位随访时间为19.5个月，患者2年LC为94.1％，2年OS为46.5％。仅4例患者(4.8％)发生3级*性反应。
医院质子治疗中心
年12月治疗第一例肿瘤患者，目前已治余例各类肿瘤患者，拥有度旋转束治疗室，十年经验，大宗病例，疗效确切，世界公认的尖端技术。
质子治疗癌症主要优点包括：肿瘤邻近重要器官，病者亦可获得最好的疗效，而重要器官可受到保护；若肿瘤复发，患者还有再次接受质子治疗的机会；显著减少短期及长期副作用；提升癌症患者的生活质量；明显减少对发育中的少年儿童患者生长发育的影响；明显减少次发性癌症的风险。
质子治疗适应症：
1、头颈部肿瘤：脑膜瘤、脑胶质瘤、颅咽管瘤、垂体肿瘤、颅底脊索瘤、颅底软骨肉瘤、前庭神经鞘膜瘤、鼻咽癌、鼻腔鼻窦恶性肿瘤、腮腺恶性肿瘤、口咽癌、口腔恶性肿瘤、腺样囊性癌、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、血管外皮瘤、复发性头颈部恶性肿瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、面部纤维肉瘤、海绵状血管瘤、颅内生殖细胞瘤、血管内皮细胞瘤、神经纤维瘤、畸胎瘤、舌根癌、牙龈癌、骨巨细胞瘤、喉癌、淋巴瘤原始神经外胚层肿瘤PNET。
2、胸部肿瘤：肺癌、恶性纵膈肿瘤包括恶性胸腺瘤、恶性胸壁肿瘤、恶性胸膜间皮瘤、肺部转移肿瘤、纵膈淋巴结转移肿瘤、食道癌、贲门癌、乳腺癌、上皮样肉瘤、尤文氏肉瘤、非霍奇金淋巴瘤。
3、腹部盆腔及其他部位肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌、肝外胆管癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、脊髓肿瘤、骶尾部脊索瘤/软骨肉瘤、骨肿瘤、肾癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、复发性腹盆腔肿瘤、原始神经外胚层肿瘤PNET。
截止到年医院质子中心对治疗的例（以肿瘤Ⅰ、Ⅱ期为样本）肿瘤患者进行质子治疗效果统计，部分统计数据如下:
1、非小细胞肺癌一年局部控制率95%，5年总生存率61.7%；
2、肝癌一年局部控制率为94.1%，一年的总生存率为88.2%，五年总生存率65.3%；
3、胰头癌1年局部控制率45%，3年总生存率30%；
4、脑膜瘤1年局部控制率98%，3年局部控制率95%，五年局部控制率85%；
5、脊索瘤1年局部控制率97.8%，3年总生存率88%，5年总生存率75.5%,10年总生存率46%；
6、星型胶质细胞瘤，5年总生存率85%；间变型星形细胞瘤，5年总生存率51%。
另质子系统对复发鼻咽癌的治疗具有不可替代的优势。目前，放射治疗是鼻咽癌唯一的根治性手段，但约有10%的鼻咽癌患者，在完成根治性治疗后，可能出现局部即鼻咽部的肿瘤复发，再次光子放疗较不敏感，肿瘤控制的效果也更为局限，即使采用光子IMRT（调强放疗）再次放疗，超过60%的患者仍可能出现不同级别的鼻咽黏膜损伤，腮腺损伤，颞颌关节损伤。而质子特有在物理学优势，给复发鼻咽癌患者带来了新的治疗机会。
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