骨质病症治疗新靶标,医院Natu [复制链接]

iNature

年6月1日，宾夕法尼亚大学中美联合口腔干细胞干细胞研究中心的研究人医院周彦恒课题组等人在NatureCommunications上在线发表了题为“Tet1andTet2maintainmesenchymalstemcellhomeostasisviademethylationoftheP2rX7promoter”的研究论文。研究人员发现，Tet1和TET2的缺失会导致骨髓间充质干细胞(BMMSCs)自我更新和分化受损，并导致骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的骨量显着减少。同时，还发现P2rX7的过度表达可以挽救Tet1和TET2双基因敲除小鼠的BMMSCs和骨质疏松表型。这些结果表明，Tet1和TET2通过去甲基化P2rX7来控制外显子和miRNA的释放，在维持BMMSC和骨内平衡方面起着关键作用。这种Tet/P2rX7/Runx2级联可作为治疗骨质减少症的新疗法的靶点。

10-11易位(TET)家族是一组DNA去甲基化酶，能够调节各种表观遗传反应。在Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸(α-KG)依赖的氧化反应中，Tet蛋白能够将5-甲基胞嘧啶(5-MC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-HMC)及其氧化衍生物，促进5-甲基胞嘧啶(5-MC)的去甲基化和基因转录。以前的研究表明，5-HMC在成体细胞和胚胎干细胞(ESCs)中都有丰富的分布。ESC分化后，Tet1和TET2的表达水平下调，提示Tet1和TET2可能通过家族特异性基因1的调控而维持ESC的多能性。

BMMSCs表达Tet1，Tet2和Tet3

据报道，Tet1和TET2的表达受Oct4/Sox2复合物调控，Tet1的缺失损害了ESCs的自我更新和分化。与其在维持ESC多能性方面的作用不同，Tet蛋白对成体干细胞有不同的作用。TET2突变小鼠的造血干细胞(HSCs)具有较强的再生能力，增强了HSC的增殖能力，并使其向髓系的分化能力减弱。此外，在平滑肌细胞分化过程中，TET2和5-HMC水平升高。成年Tet1-突变小鼠表现出神经祖细胞自我更新缺陷和记忆减退。这些研究表明，Tet蛋白在干细胞功能表观遗传调控中可能具有独特的功能作用。Tet1的缺失导致软骨祖细胞系5-HMC水平降低，软骨细胞分化受损。此外，75%的新生Tet1耗竭小鼠在出生时表现出较小的体型，但当其生长到6-9周时，其体重似乎增加了，这表明这是一种潜在的骨骼缺陷。然而，Tet蛋白在骨骼发育中的作用仍然是未知的。

TetDKO小鼠显示骨量减少表型

10-11易位(Tet)家族介导的DNA氧化是一种表观遗传修饰，可将5-甲基胞嘧啶(5-MC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-HMC)，调节各种生物过程。然而，Tet家族是否影响间充质干细胞(MSCs)或骨骼系统尚不清楚。研究人员发现，Tet1和TET2的缺失会导致骨髓间充质干细胞(BMMSCs)自我更新和分化受损，并导致骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的骨量显着减少。

TetDKO小鼠显示BMMSC损伤

Tet1和TET2缺乏可降低P2rX7启动子的去甲基化，下调胞外小体释放，导致miR-a-5p、miR-B-5p和miR-c-5p细胞内积累。这些miRNAs抑制Runx2信号，从而损害BMMSC的功能。同时，研究还发现P2rX7的过度表达可以挽救Tet1和TET2双基因敲除小鼠的BMMSCs和骨质疏松表型。这些结果表明，Tet1和TET2通过去甲基化P2rX7来控制外显子和miRNA的释放，在维持BMMSC和骨内平衡方面起着关键作用。这种Tet/P2rX7/Runx2级联可作为治疗骨质减少症的新疗法的靶点。

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